e-publikacje

rechot

Leczenie neutropenii
Lekarz Łukasz Galus23 październik 2010

Ciało ludzkie posiada układ odpornościowy, którego zadaniem jest ochrona przed mikroorganizmami, obcymi substancjami czy zmutowanymi własnymi komórkami. Składa się na niego szereg elementów, od skóry czy błon śluzowych, poprzez narządy limfatyczne, po cały szereg różnych komórek. Jednym z elementów z wyżej wymienionego układu są neutrofile, zwane inaczej granulocytami obojętnochłonnymi. Niski poziom tych komórek oznacza większą podatność na infekcje. Kiedy poziom jest znacząco poniżej normy, mówimy o neuropenii. Na czym polega leczenie neuropenii?
Neutrofile - co to takiego?

Neutrofile to komórki pełniące zasadniczą rolę w walce z bakteriami. W ich wnętrzu znajdują się ziarnistości zawierające szereg substancji o działaniu bakteriobójczym, jak np. laktoferyna, hydorlazy liposomowe, żelatynazy czy mieloperoksydazy. Substancje te po aktywacji neutrofila są uwalniane do fagolizosomu, czyli pęcherzyka, w którym wcześniej jest „zamykana” bakteria. Prawidłowa liczba tych komórek wynosi 1800-8000 na µl krwi lub, podając w procentach, 60 do 70 proc. białych krwinek. Spadek ich liczby jest przyczyną większej podatności na infekcje. Jeżeli spadek ten jest znaczący (poniżej 1500 na µl) mówimy, wówczas o neutropenii.
Neutropenia - przyczyny

Neutropenia może być spowodowana zmniejszonym wytwarzaniem lub zwiększonym niszczeniem neutrofilów. Przyczyny pierwszego z wymienionych zjawisk to:

*

pierwotna aplazja szpiku kostnego, w którym omawiane komórki powstają,
*

następstwo nowotworowego naciekania szpiku,
*

toksyczne uszkodzeniu szpiku, głównie w wyniku chemioterapii.

U podstaw drugiego z możliwych mechanizmów neutropenii, leży natomiast:

*

hipersplenizm (powiększenie śledziony, ze zwiększoną jej aktywnością),
*

autoimmunizacja – obecność własnych przeciwciał przeciwko neutrofilom,
*

obecność dodatkowych chorób tkanki łącznej, jak na przykład toczeń rumieniowy.

Zdecydowanie największą grupę z wyżej wymienionych stanowi neutropenia jako powikłanie chemioterapii, co oczywiście jest związane z powszechnością schorzeń onkologicznych i stosowania leczenia chemicznego. W związku z tym dalsza część przedstawionych wiadomości, będzie dotyczyła właśnie tej grupy.
Objawy zakażeń

Jak już to zostało wspomniane głównym niebezpieczeństwem związanym z neutropenią, są zakażenia, których najczęstszym objawem, a zdarza się, że i jedynym jest gorączka. Dodatkowo o patologii mogą sygnalizować ból, zmiany widoczne na zdjęciach RTG czy obrzęk bądź zaczerwienienie.

Głównymi postaciami zakażeń u pacjentów z neutropenią są zakażenia dolnych dróg oddechowych oraz bakteriemie. Na drugim planie klasyfikują się infekcje jamy ustnej, gardła, przełyku, jelicie czy skórze. Oprócz leczenia pierwotnej przyczyny zakażenia, czyli spadku liczby neutrofili niezwykle istotne jest leczenie samej infekcji. Pojawienie się gorączki lub innych objawów u pacjenta z neutropenią jest sygnałem do pilnego wprowadzenia leczenia przeciwbakteryjnego o szerokim spektrum działania.
Neutropenia – leczenie i przeciwdziałanie

Leczenie samej istoty problemu, polega natomiast na stosowaniu czynników stymulujących wzrost kolonii, a dokładniej mówiąc czynnika stymulującego wzrost kolonii neutrofilów – G-CSF (granulocyte colony stimulating factor). Są to glikoproteiny, odkryte w latach '60 dwudziestego wieku, zdolne do pobudzania podziałów, różnicowania i wzrostu komórek hematopoetycznych (komórek, z których powstają krwinki obecne we krwi). W latach '80 poprzedniego wieku, przy użyciu technik biologii molekularnej, zidentyfikowano geny kodujące omawiany czynnik i dzięki temu nauczono się produkować laboratoryjnie jego zrekombinowaną wersję.

G-CSF jest bardzo silnym czynnikiem uwalniającym dojrzałe neutrocyty ze szpiku kostnego. Pojedyncza dawka tego preparatu u zdrowych osób w ciągu 12-24 godzin pięciokrotnie zwiększa liczbę tych komórek we krwi. Natomiast wielokrotne zastosowanie tego środka powoduje wzrost produkcji granulocytów obojętnochłonnych oraz wzrost tempa przedostawania się ich ze szpiku kostnego do krwi obwodowej. Co niezwykle ważne, lek ten działa również zgodnie z zasadą mówiącą, że oprócz ilości, liczy się również jakość. G-CSF nie osłabia funkcji komórek, poprawia zdolność zabijania mikroorganizmów oraz wydłuża czas życia neutrofili.

Wspomniany czynnik stymulujący wzrost kolonii neutrofilów stosuje się głównie do przyspieszenia odnowy szpiku kostnego po chemioterapii, co skraca okres neutropenii i redukuje ryzyko infekcji bakteryjnej i grzybiczej, oraz jako uzupełnienie terapii już przy wystąpieniu tak zwanej gorączki neutropenicznej.

Rekombinowany ludzki G-CSF jest usuwany z organizmu ludzkiego w ciągu kilku godzin, czyli ma krótki okres półtrwania. Jest to powodem tego, że lek ten musi być podawany wielokrotnie w ciągu doby. Rozwiązaniem tego problemu stało się stworzenie, tak zwanego pegylowanego czynnika wzrostu kolonii neutrofilów, poprzez modyfikację molekularną jego struktury. Ze względu na łatwość stosowania tej wersji G-CSF jest on powszechnie stosowany w profilaktyce neutropenii po chemioterapii z użyciem wielu schematów cytostatyków.

Dość oczywistą metodą leczenia neutropenii wydawałoby się przetaczanie koncentratu neutrofili uzyskanych z krwi dawców. Jednakże w przypadku leukocytów, do których należą granulocyty obojętnochłonne należałoby dobierać dawcę i biorcę pod kątem zgodności tkankowej. Dlatego wytwarzanie takich koncentratów odbywa się, tylko w indywidualnych, wyjątkowych przypadkach.

Podsumowując, można zaryzykować stwierdzenie, że opracowanie czynnika G-CSF było małą rewolucją w onkologii. Zaawansowany wiek, zły stan odżywienia, występująca wcześniej neutropenia czy zaawansowane stadium choroby będące czynnikami predysponującymi do neutropenii z jej wszelkimi konsekwencjami (często śmiertelnymi) są przedmiotem walki, którą medycyna jest w stanie, dzięki niemu wygrać.

źródło : [link widoczny dla zalogowanych]

G-CSF słyszałyście o tym to ten neuprogen?????

rechot

Neutropenia – częsty efekt uboczny stosowania wielu leków
Lekarz Łukasz Galus23 październik 2010

Białe ciałka krwi (leukocyty) chronią nasz organizm przed czynnikami infekcyjnymi (mikroorganizmami) i substancjami obcymi. Tak jak wszystkie pozostałe komórki krwi, leukocyty są wytwarzane w szpiku kostnym. Powstają z komórek prekursorowych (komórek macierzystych), które dzieląc się i dojrzewając, przekształcają się ostatecznie w jeden z pięciu głównych typów białych krwinek: neutrofile (neutrocyty), limfocyty, monocyty, eozynofile i bazofile. Neutropenia ma miejsce wtedy, gdy liczba neutrofili spada znacznie poniżej normy. Przyczyną neutropenii są często skutki uboczne leków.
Neutrofilea neutropenia

Neutrofile reprezentują główny system wrodzonej, nieswoistej (w przeciwieństwie do limfocytów, które odpowiadają na swoisty, konkretny czynnik zakaźny) obrony komórkowej organizmu przeciw bakteriom i grzybom. Uczestniczą również w procesie gojenia się ran i pochłaniania ciał obcych. Neutropenią nazywamy obniżenie poziomu neutrofilów we krwi poniżej normy. Wyróżniamy jej trzy stopnie: lekki (poziom neutrofilów we krwi mieści się w granicach 1000-1500/mikrolitr krwi), średni (500-1000 neutrofilów/mikrolitr) i ciężki (gdy poziom ten spada poniżej 500/mikrolitr).

Jako że neutrofile prezentują ponad 70% białych krwinek, zmniejszenie ilości tychże powoduje jednoczesne zmniejszenie ogólnej liczby neutrofili. Kiedy ilość neutrofili spada poniżej 1500/mikrolitr (lekka neutropenia) wzrasta ryzyko infekcji bakteryjnych i grzybiczych, a kiedy spada poniżej 500/mikrolitr (ciężka neutropenia) ryzyko to jest bardzo wysokie. Bez podstawowej bariery ochronnej jaką tworzą w naszym organizmie neutrocyty, każda nawet potencjalnie niegroźna infekcja może okazać się śmiertelną.
Neutropenia jako skutek uboczny leków

Znanych jest wiele przyczyn neutropenii, jest ona między innymi efektem ubocznym stosowanych przez nas, wybranych leków (jedna z najczęstszych przyczyn). Leki mogą wywołać neutropenię poprzez obniżenie syntezy neutrocytów w szpiku (efekt neutropeniczny zależny jest w przypadku od dawki – im większa, tym cięższa nutropenia, która może trwać od kilku dni nawet do kilku lat) lub poprzez ich degradację we krwi na drodze procesów immunologicznych (nieprawidłowych reakcji układu odpornościowego; neutropenia utrzymuje się zazwyczaj jeszcze przez tydzień od zaprzestania stosowania leku) – reakcjom tym mogą towarzyszyć zapalenie wątroby, nerek, płuc oraz anemia. Nutropenia jest stanem ciężkim, ale na szczęście nieczęstym.

Lekami, których efektem ubocznym może być neutropenia, są głównie:

*

stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej (poprzez hamujący wpływ na szpik kostny)
*

antybiotyki (a wśród nich penicyliny, sulfonamidy, chloramfenikol)
*

leki przeciwpadaczkowe (m.in. fenytoina czy fenobarbital)
*

tyreostatyki (stosowane w nadczynności tarczycy – np. propylotiouracyl)
*

sole złota (używane w chorobach reumatycznych)
*

pochodne fenotiazyny (np. chlorpromazyna)
*

oraz inne, które w podatnym organizmie mogą obniżyć poziom neutrofili.

Niestety nie można przewidzieć czy i jak ciężką neutropenię wywoła w każdym z nas poszczególny lek.
Neutropenia - objawy

Nie istnieją specyficzne objawy mogące wskazywać na neutropenię, która może pozostać niewykryta do czasu pojawienia się pierwszej infekcji. Ponadto w przypadku infekcji bakteryjnej typowe dla niej objawy procesu zapalnego czy wytworzenie ropy mogą w ogóle nie wystąpić! Dlatego też niezwykle istotne jest zwiększenie czujności w odbieraniu sygnałów ze swojego ciała. Informowanie lekarza o wszelkich zauważonych przez siebie zmianach i ścisła z nim współpraca pozwoli szybko i skutecznie reagować na rozpoczynającą się infekcję poprzez wdrażanie swoistego leczenia.
Profilaktyka neutropenii

Co robić, by zmniejszyć ryzyko infekcji w przypadku potwierdzonej neutropenii? Odpowiedź wydaje się być oczywista, choć poniższe czynności w pełnym rutyny i codziennych zajęć życiu zdarzają się być często lekceważone, prowadząc do niebezpiecznych konsekwencji. Na pierwszym miejscu wymienić należy przestrzeganie podstawowych zasad higieny, a więc:

*

częste mycie rąk (zarówno przez osoby z neutropenią jak i te z najbliższego otoczenia),
*

unikanie kontaktu z osobami chorymi, a w przypadku zachorowania osób z którymi mieszkamy, ograniczenie z nimi kontaktu i skonsultowanie się ze swoim lekarzem
*

rezygnację z zabiegów stomatologicznych w okresie trwania neutropenii

Ponadto przy wystąpieniu neutropenii, której prawdopodobną przyczyną są stosowane leki:

*

konieczna jest pełna współpraca pacjenta z lekarzem i dokładny nadzór tego ostatniego nad przyjmowanymi przez chorego lekami,
*

należy przerwać stosowanie wszelkich farmaceutyków, które nie są niezbędne dla życia,
*

w przypadku ciężkiej neutropenii wskazana jest hospitalizacja chorego.

żródło : [link widoczny dla zalogowanych]

rechot

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2008,XII,3; 767-770
AAA
Neutropenia niemowlęca – czasem przewlekła i łagodna – obserwacje własne

Barbara Kaczorowska-Hać1, Jolanta Wierzba2, Joanna Stefanowicz1, Katarzyna Sielachowicz1, Marek Wlazłowski1, Anna Balcerska1

1Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: prof. dr hab. A. Balcerska

2Zakład Pielęgniarstwa Ogólnego Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: dr n. med. J. Wierzba

*
Tabela I. Wiek, płeć oraz czas obserwacji omawianych pacjentów
*
Tabela II. Parametry morfologii krwi obwodowej omawianych pacjentów

Neutropenią przewlekłą określa się stan obniżenia bezwzględnej liczby neutrofilów w krwi obwodowej trwający ponad 6 miesięcy. Wartości referencyjne liczby tych komórek wymagają odniesienia do wieku pacjenta oraz czynników demograficznych. U dzieci w wieku od 2 tygodnia życia do ukończenia 12 miesiąca życia prawidłowe wartości neutrofilów przekraczają 1000/µL. Charakterystyczną dla tego okresu przyczyną nabytej neutropenii jest przewlekła, łagodna neutropenia, zwana również autoimmunologiczną. Autorzy przedstawiają dziesięcioro dzieci w wieku od trzech do sześciu miesięcy, u których obserwowano przewlekłą, łagodną neutropenię.

Powodem, dla którego wykonano morfologię krwi obwodowej w poradniach rejonowych były jednorazowe, łagodne infekcje górnych dróg oddechowych (cztery przypadki), bladość (cztery przypadki) oraz na życzenie rodziców (jedno dziecko). U jednego dziecka stwierdzono neutropenię w trakcie leczenia zapalenia płuc w szpitalu rejonowym.

WSTĘP

Neutropenią określa się stan obniżenia bezwzględnej liczby krążących w krwi neutrofilów. Neutropenia przewlekła określa umownie stan trwający powyżej 6 miesięcy. Wartości referencyjne dla osób w wieku od 12 miesiąca życia przekraczają 1500/µL. Wyróżnia się neutropenię łagodną 1500-1000/µL, umiarkowaną 1000-500/µL oraz ciężką poniżej 500/µL. U dzieci młodszych (od 2 tygodnia życia do 12 miesiąca życia) wartość graniczną stanowi 1000/µL.

Neuropenia jest rzadkim schorzeniem okresu niemowlęcego. Wyróżnia się neutropenie niemowlęce wrodzone i nabyte. Wśród rzadziej opisywanych neutropenii wrodzonych występują: agranulocytoza Kostmana, zespół Shwachmana-Diamonda, neutropenie towarzyszące pierwotnym niedoborom odporności (m.in. zespół hiper IgM typu I i III, agammaglobulinemia Brutona, zespół Chediaka-Higashiego, pospolity zmienny niedobór odporności CVID, autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny ALPS, ciężki złożony niedobór odporności SCID) oraz współistniejące z wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi (glikogenowa typu 1 b, kwasica metylomalonylowa). Wśród przyczyn nabytych w różnicowaniu należy wymienić neutropenie w przebiegu chorób rozrostowych szpiku, schorzeń autoimmunologicznych (pierwotna autoimmunizacyjna neutropenia AIN, toczeń rumieniowaty układowy, przewlekłe młodzieńcze zapalenie stawów JCA, zespół Evansa ES) oraz neutropenie śródinfekcyjne (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7).

Neutropenią przewlekłą określana jest choroba trwająca powyżej 6 miesięcy. Charakterystyczną dla wieku niemowlęcego jest przewlekła, łagodna neutropenia zwana również autoimmunologiczną (AIN).

Autorzy przedstawiają dziesięcioro niemowląt diagnozowanych z powodu przewlekłej, łagodnej neutropenii.

OMÓWIENIE CHORYCH

Analizą objęto dziesięcioro niemowląt w wieku od trzech do sześciu miesięcy, pięciu chłopców oraz pięć dziewczynek obserwowanych z powodu przewlekłej neutropenii (tab. I). Średni wiek, w którym stwierdzono neutropenię wynosił 5,4 miesiąca.

Wszyscy pacjenci zostali skierowani do kliniki z poradni rejonowych (dziewięcioro dzieci) oraz szpitala rejonowego (jedno dziecko).

Powodem, dla którego wykonano u dzieci w poradniach badania laboratoryjne (w tym morfologię krwi obwodowej) była jednorazowa, łagodna infekcja górnych dróg oddechowych (czworo dzieci), bladość powłok skórnych (kolejne czworo dzieci), a w jednym przypadku morfologię krwi obwodowej wykonano na życzenie rodziców.

Tylko u jednego dziecka stwierdzono neutropenię podczas hospitalizacji w szpitalu rejonowym w trakcie leczenia zapalenia płuc.

Stan ogólny wszystkich niemowląt został określony jako dobry, a ich rozwój fizyczny i psychomotoryczny był zgodny z wiekiem metrykalnym. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono nieprawidłowości. W badaniach morfologii krwi obwodowej obserwowano obniżenie liczby bezwzględnej neutrocytów, u dwojga dzieci obserwowano również obniżenie liczby leukocytów (wartości średnie leukocytozy 6,55 G/l, wartość średnia neutrocytów 0,35 G/l). U czworga dzieci odnotowano także zwiększoną liczbę bezwzględną monocytów. Natomiast u żadnego z badanych nie odnotowano zwiększonej liczby bezwzględnej limfocytów. W rozmazach krwi obwodowej ocenianych mikroskopowo nie znaleziono komórek patologicznych. U jednego chłopca odnotowano obniżony poziom płytek krwi (PLT 114 G/l) przy współistnieniu przeciwciał przeciwpłytkowych (tab. II). Uległ on normalizacji po 4 tygodniach obserwacji.

Stężenie hemoglobiny u wszystkich niemowląt pozostawało w granicach wartości referencyjnych dla wieku.

W badaniach laboratoryjnych (aktywność aminotransferaz, stężenie kreatyniny, azotu mocznika, amylazy, LDH, GGTP, kwasu moczowego, witaminy B12, kwasu foliowego) nie stwierdzono odchyleń. Metabolizm żelaza u omawianych dzieci był prawidłowy. Markery stanu zapalnego (CRP, OB) nie były podwyższone oprócz dziewczynki skierowanej do kliniki z powodu zapalenia płuc. Stężenie immunoglobulin pozostawało w zakresie wartości referencyjnych.

U żadnego z pacjentów nie stwierdzono zakażenia wirusem cytomegalii, pierwotniakiem toksoplazmozy ani wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Posiewy moczu oraz krwi były negatywne. W badaniu ultrasonograficznym nie opisano powiększenia wątroby ani śledziony; nie stwierdzono również patologii w zakresie układu moczowego.

U ośmiorga z omawianych pacjentów wykonano biopsję aspiracyjną szpiku. We wszystkich przypadkach mielogram był prawidłowy. U dwojga dzieci rodzice nie wyrazili zgody na wykonanie tego badania.

Omawiane dzieci pozostają pod kontrolą ambulatoryjną. Okres normalizacji liczby neutrocytów u ośmiorga pacjentów wynosił od 6 do 10 miesięcy. Neutropenia jest nadal obserwowana u dwojga dzieci (Z.Z. oraz Z.J.) przy czym stwierdza się systematycznie narastający poziom neutrocytów (odpowiednio 0,45 G/l oraz 0,95 G/l).

U analizowanych pacjentów nie odnotowano zwiększonej zachorowalności. Jedynie w dwóch przypadkach w trakcie prowadzonej obserwacji stwierdzono po jednej infekcji leczonej standardowo antybiotykiem uzyskując poprawę: u 6-miesięcznej dziewczynki skierowanej z powodu zapalenia płuc i zapalenia gardła oraz u 6-miesięcznego chłopca z zapaleniem krtani.

DYSKUSJA

Przewlekła neutropenia, zarówno wrodzona jak i nabyta, jest patologią rzadko obserwowaną w okresie niemowlęcym. Częściej opisywane przyczyny nabyte dotyczą uszkodzenia szpiku w przebiegu infekcji wirusowych, na skutek zastosowania leków oraz środków chemicznych i promieniowania, w chorobach nowotworowych, przewlekłym niedożywieniu, niedoborach witaminy B12, kwasu foliowego oraz mikroelementów, jak również w chorobach autoimmunologicznych. Genetycznie uwarunkowane neutropenie charakteryzują się objawowym przebiegiem. Należą do nich: agranulocytoza Kostmana, zespół Shwachmana-Diamonda, agammaglobulinemia Brutona, typ I i III zespołu hiper IgM, neutropenia cykliczna, kwasice organiczne oraz szereg innych (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7). Dominujące w obrazie klinicznym wymienionych jednostek chorobowych ciężkie zakażenia stanowią zagrożenie dla życia.

Dlatego postawienie właściwego rozpoznania w oparciu o dobrze zebrany wywiad, badania podstawowe oraz testy specyficzne umożliwia zastosowanie indywidualnego postępowania terapeutycznego i właściwego monitorowania choroby.

W przeciwieństwie do wrodzonych, uwarunkowanych genetycznie objawowych neutropenii, w nabytej neutropenii autoimmunologicznej niemowlęta demonstrują infekcje tylko sporadycznie (2, 8, 9).

W podobnych przypadkach standardem postępowania powinno być ambulatoryjne wykonanie badania na obecność przeciwciał przeciwko parwowirusowi B19 oraz antygenom błonowym granulocytów obojętnochłonnych (NA1, NA2, NB1 oraz 5b). Zasadność oznaczania i monitorowania tych przeciwciał jest szeroko omawiana przez wielu autorów i może niejednokrotnie ograniczyć procedury inwazyjne (np. biopsję szpiku) (2, 3, 8, 9, 10). Jedyną przyczyną odstąpienia od wykonania wymienionych badań immunologicznych, były w naszym przypadku względy ekonomiczne. Alternatywą pozostała diagnostyka w trybie stacjonarnym. Paradoksalnie, ogólny sumaryczny koszt tych dwóch schematów postępowania wskazuje, że koszt oznaczenia przeciwciał jest wielokrotnie niższy niż hospitalizacja.

Opisywani pacjenci zostali skierowani do kliniki z poradni rejonowych (dziewięcioro dzieci) oraz w jednym przypadku ze szpitala rejonowego.

Powodem, dla którego wykonywano badania laboratoryjne wraz z morfologią dotyczyły incydentalnej, łagodnej infekcji górnych dróg oddechowych (cztery przypadki), bladość powłok skórnych (również cztery przypadki) oraz na życzenie rodziców (jedno dziecko).

U jednego dziecka stwierdzono neutropenię w trakcie leczenia zapalenia płuc w szpitalu rejonowym.

W omawianej grupie dziesięciorga pacjentów należy zwrócić uwagę na fakt, iż mimo niedoboru w liczbie neutrocytów pacjenci nie demonstrowali objawów klinicznych typowych dla chorych z niedoborem immunologicznym (w wywiadzie oraz w trakcie obserwacji nie stwierdzono zwiększonej zachorowalności). Mimo, że u siedmiorga dzieci stwierdzono ciężką neutropenię (wartość średnia neutrocytów 0,35 G/l), nie obserwowano objawów klinicznych, nie stosowano u nich profilaktycznej antybiotykoterapii ani czynników wzrostu kolonii granulocytarnych. Podobnie Bux i wsp. (2) podejmowali decyzję o zastosowaniu profilaktycznej antybiotykoterapii indywidualnie w oparciu o objawy zakażenia.

WNIOSKI

1. Przewlekła, łagodna neutropenia niemowlęca charakteryzuje się wielomiesięcznym, bezobjawowym przebiegiem.

2. W przewlekłej, łagodnej neutropenii niemowlęcej obserwuje się jedynie obniżenie bezwzględnej liczby neutrocytów bez niedokrwistości oraz mało-
płytkowości.

3. Przewlekła neutropenia niemowlęca wymaga różnicowania z chorobami rozrostowymi szpiku, zwłaszcza w sytuacji współistnienia niedokrwistości oraz małopłytowości wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku jest niezbędne.

4. Należy dążyć do standaryzacji diagnostyki neutropenii niemowlęcej, a tym samym rzeczywistego zmniejszenia kosztów i prawdopodobieństwa pomyłki diagnostycznej.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1. Klaudel-Dreszler M., Pietrucha B., Skopczyńska H. i wsp.: Przewlekła neutropenia – doświadczenia własne oddziału immunologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie z lat 1985-2006. Med. Wieku Rozwoj., 2007, XI, 2, 145-151.

2. Bux J., Behrens G., Jaeger G. i wsp.: Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood, 1998, 91, 1, 181-186.

3. Dror Y., Sung L.: Update on childhood neutropenia: molecular and clinical advances. Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 2004, 18, 1439-1458.

4. Cham B., Bonilla M.A., Winkelstein J.: Neutropenia associated with primary immunodeficiency syndrome. Sem. Hematol., 2002, 39, 2, 107-112.

5. Kuijpers T.W., Alders M., Tool A.T. i wsp.: Hematologic abnormalities in Shwachman Diamond syndrome: lack of genotype-phenotype relationship. Blood, 2005, 106, 1, 356-361.

6. Carlsson G., Aprikyan A.A., Tehranchi R. i wsp.: Kostmann syndrome: severe congenital neutropenia associated with defective expression of Bcl-2, constitutive mitochondrial release of cytochrome c, and excessive apoptosis of myeloid progenitor cells. Blood, 2004, 103, 9, 3355-3361.

7. Dale D.C., Cottle T.E., Fier C.J. i wsp.: Severe chronic neutropenia: treatment and follow-up of patients in the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Am. J. Hematol., 2003, 72, 2, 82-93.

8. Chung B.H., Chan G.C., Lee T.L. i wsp.: Chronic benign neutropenia among Chinese children. Hong Kong Med. J. 2004 Aug;10(4), 231-6.

9. Taniuchi S., Masuda M., Hasui M. i wsp.: Differential diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: comparison with congenital neutropenia. Acta. Paediatr., 2002, 91, 1179-1182.

10. Zaki Mel S., Hassan S.A., Selim T. i wsp.: Parvovirus B19 infection in children with a variety of hematological disorders. Hematology, 2006, 11, 4, 261-266.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Barbara Kaczorowska-Hać
Klinika Pediatrii,
Hematologii, Onkologii
i Endokrynologii
Akademii Medycznej w Gdańsku
80-211 Gdańsk, ul. Dębinki 7
tel. 0-583-492-860
[link widoczny dla zalogowanych]

żródło : [link widoczny dla zalogowanych]

rechot

Mutacja genu związana z neutropenią

DNA Zespół naukowców opublikował nowe odkrycie związane z ciężką wrodzoną neutropenią (SCN) oraz zidentyfikował genetyczną przyczynę pojawienia się tego syndromu: mutację genu kodującego katalityczną podjednostkę 3 (G6PC3) enzymu glukozo-6-fosfatazy.
SCN jest to rzadkie zaburzenie, którego objawem jest niewystarczająca liczba granulocytów obojętnochłonnych. Badania wykazały również, że choroba ta ma ogromny wpływ na funkcjonowanie komórek układu immunologicznego.
Naukowcy przebadali pięcioro dzieci, cztery z nich były spokrewnione. Dzieci nie posiadały zidentyfikowanych mutacji, ale recesywny SCN. Dzieci zostały wytypowane na podstawie międzynarodowego rejestru chorych.
Badania zostały przeprowadzone w celu identyfikacji genów, które mają znaczenie w przypadku SCN i 258 genów na chromosomie 17 okazało się interesujących. Dalsza analiza zmniejszyła liczbę podejrzanych genów do 36, z których jeden był genem kodującym katalityczną podjednostkę 3 enzymu glukozo-6-fosfatazy.
Inne badania potwierdziły, że u myszy pozbawionych białka G6PC3 występują zaburzenia aktywności neutrofili i zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne. Analizy DNA wykazały, że wszystkie pięć pacjentek posiada taką samą mutację.
Naukowcy zsekwencjonowali następnie DNA w obrębie kodującego katalityczną podjednostkę 3 (G6PC3) enzymu glukozo-6-fosfatazy u 104 pacjentów znajdujących się w rejestrze SCN. Mutację znaleziono u 7 spośród nich.
Wśród 11 z 12 osób z mutacją genu kodującego katalityczną podjednostkę 3 enzymu glukozo-6-fosfatazy stwierdzono również wady serca i wady rozwojowe. Tym samym odkryto ważne powiązanie pomiędzy dysfunkcją genu, a cechami fenotypowymi.

Źródło: GEN
żródło : [link widoczny dla zalogowanych]

alma

Co do tego leku G-CSF to nic nie słyszałam. Nawet o neupogenie nie usłyszałam od lekarzy tylko w necie poczytałam.
- rezygnację z zabiegów stomatologicznych w okresie trwania neutropenii - to mnie zaskoczyło - ja z córką chodzę do stomatologa i ma robione jedynki.
- Neuropenia jest rzadkim schorzeniem okresu niemowlęcego -hematolog mówiła że coraz częściej jest spotykana neutropenia już u niemowlaków - niestety. I to mi powiedziała lekarka z Akademii właśnie skąd są lekarze z artykułu.

rechot

No to ze stomatologiem też mnie zaciekawiło - chyba chodzi o zakażenia przez tkanki miekkie czy cóś

a rzeczywiście mi też Pani hematolog nasza mówiła że jest nas coraz więcej - niedługo będzie to taka powszechna przypadłość

rechot

jak zawsze szperam w necie i znalazłam ciekawostki:

1. agranulocytoza to częste schorzenie jamy ustnej Very Happy

2. agranulocytoza objaw towarzyszący to...uwaga - ślinotok Very Happy

chyba coś przegapiłam...przespałam

???

rechot

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, G-CSF (z ang. granulocyte colony-stimulating factor) – jest glikoproteiną należącą do cytokin hemopoetycznych, czyli krwiotwórczych. Cytokina ta reguluje wytwarzanie i uwalnianie do krwi dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych (neutrofili), pobudzając do aktywności komórki progenitorowe granulocytów.

Ponadto mobilizuje komórki macierzyste szpiku do krwi obwodowej, pozwalając na pozyskanie komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells, PBPC) do przeszczepów autologicznych.

Stosowany jest ponadto podczas chemioterapii cytostatykami (szczególnie o działaniu mielotoksycznym) chorób nowotworowych w celu zwalczenia neutropenii.

Preparaty handlowe:

* Neupogen - zawiera filgrastim
* Neulasta - zawiera PEG-filgrastim

żródło : [link widoczny dla zalogowanych]

feja

Neutropenia niemowlęca – czasem przewlekła i łagodna – obserwacje własne
Barbara Kaczorowska-Hać1, Jolanta Wierzba2, Joanna Stefanowicz1, Katarzyna Sielachowicz1, Marek Wlazłowski1, Anna Balcerska1

1Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: prof. dr hab. A. Balcerska

2Zakład Pielęgniarstwa Ogólnego Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: dr n. med. J. Wierzba

Tabela I. Wiek, płeć oraz czas obserwacji omawianych pacjentów

Tabela II. Parametry morfologii krwi obwodowej omawianych pacjentówNeutropenią przewlekłą określa się stan obniżenia bezwzględnej liczby neutrofilów w krwi obwodowej trwający ponad 6 miesięcy. Wartości referencyjne liczby tych komórek wymagają odniesienia do wieku pacjenta oraz czynników demograficznych. U dzieci w wieku od 2 tygodnia życia do ukończenia 12 miesiąca życia prawidłowe wartości neutrofilów przekraczają 1000/µL. Charakterystyczną dla tego okresu przyczyną nabytej neutropenii jest przewlekła, łagodna neutropenia, zwana również autoimmunologiczną. Autorzy przedstawiają dziesięcioro dzieci w wieku od trzech do sześciu miesięcy, u których obserwowano przewlekłą, łagodną neutropenię.

Powodem, dla którego wykonano morfologię krwi obwodowej w poradniach rejonowych były jednorazowe, łagodne infekcje górnych dróg oddechowych (cztery przypadki), bladość (cztery przypadki) oraz na życzenie rodziców (jedno dziecko). U jednego dziecka stwierdzono neutropenię w trakcie leczenia zapalenia płuc w szpitalu rejonowym.

WSTĘP

Neutropenią określa się stan obniżenia bezwzględnej liczby krążących w krwi neutrofilów. Neutropenia przewlekła określa umownie stan trwający powyżej 6 miesięcy. Wartości referencyjne dla osób w wieku od 12 miesiąca życia przekraczają 1500/µL. Wyróżnia się neutropenię łagodną 1500-1000/µL, umiarkowaną 1000-500/µL oraz ciężką poniżej 500/µL. U dzieci młodszych (od 2 tygodnia życia do 12 miesiąca życia) wartość graniczną stanowi 1000/µL.

Neuropenia jest rzadkim schorzeniem okresu niemowlęcego. Wyróżnia się neutropenie niemowlęce wrodzone i nabyte. Wśród rzadziej opisywanych neutropenii wrodzonych występują: agranulocytoza Kostmana, zespół Shwachmana-Diamonda, neutropenie towarzyszące pierwotnym niedoborom odporności (m.in. zespół hiper IgM typu I i III, agammaglobulinemia Brutona, zespół Chediaka-Higashiego, pospolity zmienny niedobór odporności CVID, autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny ALPS, ciężki złożony niedobór odporności SCID) oraz współistniejące z wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi (glikogenowa typu 1 b, kwasica metylomalonylowa). Wśród przyczyn nabytych w różnicowaniu należy wymienić neutropenie w przebiegu chorób rozrostowych szpiku, schorzeń autoimmunologicznych (pierwotna autoimmunizacyjna neutropenia AIN, toczeń rumieniowaty układowy, przewlekłe młodzieńcze zapalenie stawów JCA, zespół Evansa ES) oraz neutropenie śródinfekcyjne (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7).

Neutropenią przewlekłą określana jest choroba trwająca powyżej 6 miesięcy. Charakterystyczną dla wieku niemowlęcego jest przewlekła, łagodna neutropenia zwana również autoimmunologiczną (AIN).

Autorzy przedstawiają dziesięcioro niemowląt diagnozowanych z powodu przewlekłej, łagodnej neutropenii.

OMÓWIENIE CHORYCH

Analizą objęto dziesięcioro niemowląt w wieku od trzech do sześciu miesięcy, pięciu chłopców oraz pięć dziewczynek obserwowanych z powodu przewlekłej neutropenii (tab. I). Średni wiek, w którym stwierdzono neutropenię wynosił 5,4 miesiąca.

Wszyscy pacjenci zostali skierowani do kliniki z poradni rejonowych (dziewięcioro dzieci) oraz szpitala rejonowego (jedno dziecko).

Powodem, dla którego wykonano u dzieci w poradniach badania laboratoryjne (w tym morfologię krwi obwodowej) była jednorazowa, łagodna infekcja górnych dróg oddechowych (czworo dzieci), bladość powłok skórnych (kolejne czworo dzieci), a w jednym przypadku morfologię krwi obwodowej wykonano na życzenie rodziców.

Tylko u jednego dziecka stwierdzono neutropenię podczas hospitalizacji w szpitalu rejonowym w trakcie leczenia zapalenia płuc.

Stan ogólny wszystkich niemowląt został określony jako dobry, a ich rozwój fizyczny i psychomotoryczny był zgodny z wiekiem metrykalnym. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono nieprawidłowości. W badaniach morfologii krwi obwodowej obserwowano obniżenie liczby bezwzględnej neutrocytów, u dwojga dzieci obserwowano również obniżenie liczby leukocytów (wartości średnie leukocytozy 6,55 G/l, wartość średnia neutrocytów 0,35 G/l). U czworga dzieci odnotowano także zwiększoną liczbę bezwzględną monocytów. Natomiast u żadnego z badanych nie odnotowano zwiększonej liczby bezwzględnej limfocytów. W rozmazach krwi obwodowej ocenianych mikroskopowo nie znaleziono komórek patologicznych. U jednego chłopca odnotowano obniżony poziom płytek krwi (PLT 114 G/l) przy współistnieniu przeciwciał przeciwpłytkowych (tab. II). Uległ on normalizacji po 4 tygodniach obserwacji.

Stężenie hemoglobiny u wszystkich niemowląt pozostawało w granicach wartości referencyjnych dla wieku.

W badaniach laboratoryjnych (aktywność aminotransferaz, stężenie kreatyniny, azotu mocznika, amylazy, LDH, GGTP, kwasu moczowego, witaminy B12, kwasu foliowego) nie stwierdzono odchyleń. Metabolizm żelaza u omawianych dzieci był prawidłowy. Markery stanu zapalnego (CRP, OB) nie były podwyższone oprócz dziewczynki skierowanej do kliniki z powodu zapalenia płuc. Stężenie immunoglobulin pozostawało w zakresie wartości referencyjnych.

U żadnego z pacjentów nie stwierdzono zakażenia wirusem cytomegalii, pierwotniakiem toksoplazmozy ani wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Posiewy moczu oraz krwi były negatywne. W badaniu ultrasonograficznym nie opisano powiększenia wątroby ani śledziony; nie stwierdzono również patologii w zakresie układu moczowego.

U ośmiorga z omawianych pacjentów wykonano biopsję aspiracyjną szpiku. We wszystkich przypadkach mielogram był prawidłowy. U dwojga dzieci rodzice nie wyrazili zgody na wykonanie tego badania.

Omawiane dzieci pozostają pod kontrolą ambulatoryjną. Okres normalizacji liczby neutrocytów u ośmiorga pacjentów wynosił od 6 do 10 miesięcy. Neutropenia jest nadal obserwowana u dwojga dzieci (Z.Z. oraz Z.J.) przy czym stwierdza się systematycznie narastający poziom neutrocytów (odpowiednio 0,45 G/l oraz 0,95 G/l).

U analizowanych pacjentów nie odnotowano zwiększonej zachorowalności. Jedynie w dwóch przypadkach w trakcie prowadzonej obserwacji stwierdzono po jednej infekcji leczonej standardowo antybiotykiem uzyskując poprawę: u 6-miesięcznej dziewczynki skierowanej z powodu zapalenia płuc i zapalenia gardła oraz u 6-miesięcznego chłopca z zapaleniem krtani.

DYSKUSJA

Przewlekła neutropenia, zarówno wrodzona jak i nabyta, jest patologią rzadko obserwowaną w okresie niemowlęcym. Częściej opisywane przyczyny nabyte dotyczą uszkodzenia szpiku w przebiegu infekcji wirusowych, na skutek zastosowania leków oraz środków chemicznych i promieniowania, w chorobach nowotworowych, przewlekłym niedożywieniu, niedoborach witaminy B12, kwasu foliowego oraz mikroelementów, jak również w chorobach autoimmunologicznych. Genetycznie uwarunkowane neutropenie charakteryzują się objawowym przebiegiem. Należą do nich: agranulocytoza Kostmana, zespół Shwachmana-Diamonda, agammaglobulinemia Brutona, typ I i III zespołu hiper IgM, neutropenia cykliczna, kwasice organiczne oraz szereg innych (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7). Dominujące w obrazie klinicznym wymienionych jednostek chorobowych ciężkie zakażenia stanowią zagrożenie dla życia.

Dlatego postawienie właściwego rozpoznania w oparciu o dobrze zebrany wywiad, badania podstawowe oraz testy specyficzne umożliwia zastosowanie indywidualnego postępowania terapeutycznego i właściwego monitorowania choroby.

W przeciwieństwie do wrodzonych, uwarunkowanych genetycznie objawowych neutropenii, w nabytej neutropenii autoimmunologicznej niemowlęta demonstrują infekcje tylko sporadycznie (2, 8, 9).

W podobnych przypadkach standardem postępowania powinno być ambulatoryjne wykonanie badania na obecność przeciwciał przeciwko parwowirusowi B19 oraz antygenom błonowym granulocytów obojętnochłonnych (NA1, NA2, NB1 oraz 5b). Zasadność oznaczania i monitorowania tych przeciwciał jest szeroko omawiana przez wielu autorów i może niejednokrotnie ograniczyć procedury inwazyjne (np. biopsję szpiku) (2, 3, 8, 9, 10). Jedyną przyczyną odstąpienia od wykonania wymienionych badań immunologicznych, były w naszym przypadku względy ekonomiczne. Alternatywą pozostała diagnostyka w trybie stacjonarnym. Paradoksalnie, ogólny sumaryczny koszt tych dwóch schematów postępowania wskazuje, że koszt oznaczenia przeciwciał jest wielokrotnie niższy niż hospitalizacja.

Opisywani pacjenci zostali skierowani do kliniki z poradni rejonowych (dziewięcioro dzieci) oraz w jednym przypadku ze szpitala rejonowego.

Powodem, dla którego wykonywano badania laboratoryjne wraz z morfologią dotyczyły incydentalnej, łagodnej infekcji górnych dróg oddechowych (cztery przypadki), bladość powłok skórnych (również cztery przypadki) oraz na życzenie rodziców (jedno dziecko).

U jednego dziecka stwierdzono neutropenię w trakcie leczenia zapalenia płuc w szpitalu rejonowym.

W omawianej grupie dziesięciorga pacjentów należy zwrócić uwagę na fakt, iż mimo niedoboru w liczbie neutrocytów pacjenci nie demonstrowali objawów klinicznych typowych dla chorych z niedoborem immunologicznym (w wywiadzie oraz w trakcie obserwacji nie stwierdzono zwiększonej zachorowalności). Mimo, że u siedmiorga dzieci stwierdzono ciężką neutropenię (wartość średnia neutrocytów 0,35 G/l), nie obserwowano objawów klinicznych, nie stosowano u nich profilaktycznej antybiotykoterapii ani czynników wzrostu kolonii granulocytarnych. Podobnie Bux i wsp. (2) podejmowali decyzję o zastosowaniu profilaktycznej antybiotykoterapii indywidualnie w oparciu o objawy zakażenia.

WNIOSKI

1. Przewlekła, łagodna neutropenia niemowlęca charakteryzuje się wielomiesięcznym, bezobjawowym przebiegiem.

2. W przewlekłej, łagodnej neutropenii niemowlęcej obserwuje się jedynie obniżenie bezwzględnej liczby neutrocytów bez niedokrwistości oraz mało-
płytkowości.

3. Przewlekła neutropenia niemowlęca wymaga różnicowania z chorobami rozrostowymi szpiku, zwłaszcza w sytuacji współistnienia niedokrwistości oraz małopłytowości wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku jest niezbędne.

4. Należy dążyć do standaryzacji diagnostyki neutropenii niemowlęcej, a tym samym rzeczywistego zmniejszenia kosztów i prawdopodobieństwa pomyłki diagnostycznej.

rechot

"2. W przewlekłej, łagodnej neutropenii niemowlęcej obserwuje się jedynie obniżenie bezwzględnej liczby neutrocytów bez niedokrwistości oraz mało-
płytkowości.

3. Przewlekła neutropenia niemowlęca wymaga różnicowania z chorobami rozrostowymi szpiku, zwłaszcza w sytuacji współistnienia niedokrwistości oraz małopłytowości wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku jest niezbędne. "

no a u nas niedokrwistość - i co ja mam myśleć bardzo się boję że młody nie wyrośnie że to jednak nie będzie lekko

feja

rechot bardzo często przy zakarzeniu parowirusem b 19 jest przy neutropeni anemia - mieliście badany szpik i macie wykluczoną chorobę rozrostową - więc to wyrzuć z głowy

rechot

no i parwowirusa b19 też mamy wykluczonego - w badaniach zatoczylismy wieeeelkie koło

Rafinek

[link widoczny dla zalogowanych]
Znalazłam ciekawą pracę na temat neutropeni.Wklejam tylko linki, bo ta praca ma az 137 stron:)

nocardia

Wklejam artykuł dr Klaudel-Dreszler - myślę, że jest to jakiś konsensus i skrót jej pracy doktorskiej wklejonej wczesniej (tej która zajmuje 137 stron). Miłej lektury, pozdrawiam.

Przewlekła neutropenia u dzieci - diagnostyka różnicowa oraz leczenie
Chronic neutropenia in children. Differential diagnosis and treatment
Lek. Maja Klaudel-Dreszler* 1, lek. Ninela Irga 2, prof. dr hab. n. med. Ewa Bernatowska 1
1 Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii IP-CZD w Warszawie,
kierownik: prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha
Oddział Immunologii,
kierownik: prof. dr hab. n. med. Ewa Bernatowska
2 Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku,
kierownik: prof. dr hab. n. med. Anna Balcerska
* Autorka zatrudniona jest z grantu Unii Europejskiej EURO-PID-NAS OLRT-2001-02742
Streszczenie:
Przewlekła neutropenia jest zaburzeniem ilościowym układu granulocytarnego rzadko występującym u dzieci. Definiowana jest jako obniżenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500 w mm3, trwające ponad 6 m-cy. Jej przyczyny mogą być nabyte lub, rzadziej, wrodzone. Najczęstszą przyczyną przewlekłej neutropenii nabytej są reakcje na leki, bądź związki chemiczne; wśród postaci wrodzonych przeważa łagodna rodzinna neutropenia i zespół Shwachmana-Diamonda. Przewlekła neutropenia, stała lub cykliczna, może współistnieć z pierwotnym niedoborem odporności, a także chorobą autoimmunizacyjną. Postępowanie diagnostyczne wymaga wnikliwego badania podmiotowego, ze szczególnym uwzględnieniem ekspozycji na leki i środki chemiczne, wykonania biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego, w wielu przypadkach oznaczenia przeciwciał granulocytar-nych. Metody leczenia zależą od: rozpoznanej jednostki chorobowej, wieku chorego, ciężkości przebiegu klinicznego. W leczeniu przewlekłej neutropenii stosuje się: profilaktykę antybiotykową, HLA-identyczny przeszczep szpiku kostnego od dawcy spokrewnionego, rekombinowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytarnych (Filgrastim, Neupogen). Choroba Kostmanna i zespól Shwachmana-Diamonda są czynnikami ryzyka rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. W ostatnich latach coraz częściej rozpoznawaną jednostką chorobową jest pierwotna autoimmunizacyjną neutropenia (AIN), schorzenie łagodne i przemijające, mimo ciężkiej przewlekłej neutropenii, rzadko prowadzące do groźnych zakażeń bakteryjnych.

DEFINICJA
Przewlekła neutropenia jest ilościowym zaburzeniem granulocytów obojętnochłonnych, trwającym przynajmniej 6 miesięcy. Opierając się na bezwzględnej liczbie neutrofili w mm³ osocza (ANC) wyróżniono trzy postaci neutropenii:
neutropenię łagodną ANC 1500-1000
neutropenię umiarkowaną ANC 1000-500
neutropenię ciężką ANC < 500
Warto podkreślić, że w okresie niemowlęcym, ze względu na fizjologiczną limfocytozę, neutropenię definiujemy jako stan, w którym ANC <1000. Najcięższą postacią neutropenii jest agranulocytoza, oznaczająca obniżenie ANC <100
KLASYFIKACJA
Istnieje wiele klasyfikacji neutropenii, jednak w diagnostyce różnicowej najbardziej użyteczny wydaje się podział na neutropenię wrodzone i nabyte. Jednostki chorobowe zaliczające się do obu tych grup ujęto w tabela 1. i tabela 2..
NEUTROPENIE WRODZONE
Neutropenia przewlekła występuje w przebiegu kilkunastu rzadkich schorzeń wrodzonych, spośród których najczęstszymi są łagodną rodzinną neutropenia oraz zespół Shwachmana-Diamonda, a najcięższy przebieg kliniczny ma agranulocytoza Kostmanna (zwana też ciężką wrodzoną neutropenią). Przewlekła neutropenia jest jednym z objawów wrodzonych zaburzeń metabolicznych takich, jak: glikogenoza typu 1 b, kwasica metylomalonowa, izowalerianowa, propionowa oraz metyloglutakonowa (zespół Bartha); towarzyszyć może także wielu pierwotnym niedoborom odporności (zespołowi hiper IgM typu i III, agammaglobulinemii Brutona, zespołowi Chediaka-Higashiego, zespołowi Griscellego, pospolitemu zmiennemu niedoborowi odporności, ciężkiemu złożonemu niedoborowi odporności) oraz chorobom autoimmunizacyjnym (pierwotnej auto-immunizacyjnej neutropenii, toczniowi układowemu, przewlekłemu młodzieńczemu zapaleniu stawów, zespotowi Evansa, autoimmunizacyjnemu zespotowi limfoproliferacyjnemu -ALPS). Krótką charakterystykę schorzeń wrodzonych przebiegających z neutropenią zawiera tabela 3..
NEUTROPENIE NABYTE
Nabyte przewlekle neutropenie występują częściej niż postaci wrodzone, a ich głównymi przyczynami są: leki, związki chemiczne, wirusy, niedobory żywieniowe, jak również choroby prowadzące do zmniejszenia czynnej masy szpiku kostnego tabela 2.
Coraz częściej rozpoznawaną jednostką chorobową u niemowląt i dzieci młodszych jest pierwotna autoimmunizacyjna neutropenia (AIN), określana dawniej jako przewlekła łagodna neutropenia. Występuje ona z częstością szacowaną na około 1:100000, rozpoznawana jest zwykle między 5 miesiącem a 5 rokiem życia, przebiega łagodnie, z niewielkim ryzykiem ciężkich zakażeń bakteryjnych, mimo obniżenia ANC nawet poniżej 200; ma przebieg samoograniczający się, z samoistną remisją po 6-60 miesiącach. Podstawą rozpoznania AIN jest wykrycie obecności przeciwciał granulocytarnych. Przeciwciata te mogą powstać także wskutek alloimmunizacji (NAIN - alloimmunizacyjna neutropenia noworodków) lub autoimmunizacji wtórnej do chorób takich, jak: toczeń układowy, przewlekłe młodzieńcze zapalenie stawów, autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny, zespół Evansa, pospolity zmienny niedobór odporności oraz neutropenii polekowych tabela 4.
POSTĘPOWANIE DIAGNOSTYCZNE
Postępowanie diagnostyczne wymaga skrupulatnego badania podmiotowego. Należy przede wszystkim ustalić kiedy po raz pierwszy wystąpiła neutropenia (w okresie noworodkowym, niemowlęcym, powyżej 1 roku życia), jakie byty minimalne i maksymalne wartości ANC, czy wahania ANC mają charakter cykliczny. Pytamy również o wszystkie leki, które chore dziecko otrzymywało w ciągu 3 miesięcy przed wystąpieniem neutropenii, a także o przebyte w tym okresie zakażenia. Dokładnie odnotowujemy rodzaj, częstotliwość oraz ciężkość przebytych do tej pory zakażeń, ze szczególnym uwzględnieniem wrzodziejących zapaleń jamy ustnej, zapaleń przyzębia, angin, ropni podskórnych, okołoodbytniczych i narządowych, posocznic, zapaleń płuc i ucha środkowego, przewlekłej biegunki, zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne, gorączek o nieustalonej etiologii. Zbieramy również informacje na temat wysypek, wybroczyn, łatwego siniaczenia się, obrzęków i bólu kończyn lub stawów, wykrytych wad wrodzonych, towarzyszących chorób. Istotne jest także ustalenie rodzinnego występowania leuko- i/lub neutropenii, chorób układowych tkanki łącznej, chorób rozrostowych uktadu krwiotwórczego, zgonów niemowląt z powodu ciężkich zakażeń, zapalenia mięśnia sercowego, bądź bez ustalonej przyczyny
Równie ważne dla sprawnej diagnostyki różnicowej jest staranne badanie przedmiotowe, podczas którego musimy zwrócić uwagę na: wzrost, masę ciała i obwód głowy dziecka, ewentualną dysmorfię twarzy, skórę (karnacja, przebarwienia, plamy cafe au lait, blizny po ropniach, ropnie, czyraki, stan zapalny pępka, wybroczyny), włosy (barwa, gęstość), śluzówkę jamy ustnej (owrzodzenia, przewlekle zapalenie przyzębia, przedwczesna utrata zębów), obwodowe węzty chłonne oraz migdał-ki podniebienne, szmer nad sercem, nieprawidłowości kostne i/lub stawowe, napięcie mięśni, zez, wielkość wątroby i śledziony, zaburzenia neurologiczne, rozwój psychomotoryczny.
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA I OBRAZOWA
Testy laboratoryjne i obrazowe przeprowadzamy kierując się danymi uzyskanymi podczas badania podmiotowego.
U większości dzieci wykonujemy: wielokrotnie morfologię z rozmazem (w celu obliczenia bezwzględnej liczby neutrofili) retikulocyty, OB, CRP, proteinogram, Aspat, Alat, GGTP, bilirubinę całkowitą, cholesterol, LDH, glukozę oraz USG jamy brzusznej. Z uwagi na potencjalne ryzyko choroby nowotworowej, jako przyczyny neutropenii, wydaje się uzasadnione wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego, także u dzieci podejrzewanych o pierwotną autoimmunizacyjną neutropenie, jeśli pierwsze badanie obecności przeciwciał granulocytarnych wypadło ujemnie.
Jeśli w ciągu ostatnich trzech miesięcy dziecko miało objawy zakażenia wirusem potencjalnie mielotoksycznym (wirusem: zapalenia wątroby typu A, B lub C, cytomegalii, Ebsteina -Barr, HIV, parwowirusem B19), wówczas przeprowadzamy specyficzne badania serologiczne, jeśli to możliwe poparte wynikiem PCR.
U dzieci z przewlekłą biegunką oraz niedoborem masy ciała i/lub wzrostu oznaczamy enzymy trzustkowe, zawartość tłuszczu w stolcu, chlorki w pocie, oceniamy trzustkę przy pomocy badania ultrasonograficznego, wykonujemy Rtg nadgarstka pod kątem stosunkowo częstej, lecz nadal rzadko rozpoznawanej w Polsce, przyczynie ciężkiej przewlekłej neutropenii jaką jest zespół Shwachmana-Diamonda. U dzieci z powyższymi objawami należy także wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HIV oraz diagnostykę immunologiczną,
U chorych z ciężką przewlekłą neutropenią, lecz bez istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym, należy poszukiwać przeciwciał granulocytarnych. Niestety nawet połączenie kilku metod diagnostycznych pozwala je wykryć jedynie u około 70% chorych dzieci (w materiale własnym Oddziału Immunologii IP-CZD przeciwciała te wykryto u 22% badanych) podczas pierwszego badania. Jeśli środki finansowe na to pozwalają, a obraz kliniczny przemawia za immunoneutropenią (zwłaszcza AIN), badania te warto powtórzyć po 4-6 tygodniach (szczególnie, gdy ANC<500)
Kiedy, po wykonaniu wstępnych badań, u dziecka z przewlekłą neutropenią podejrzewamy wrodzoną chorobę metaboliczną, wówczas wykonujemy: gazometrię, kwas mlekowy, kwas moczowy, profil glikemii, amoniak, badanie moczu metodą GC-MS, stężenie witaminy B12 w surowicy oraz badanie echokardiograficzne.
Dane z badania podmiotowego i przedmiotowego sugerujące wtórne immunoneutropenie wymagają poszerzenia diagnostyki o przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciw natywnemu DNA, czynnik reumatoidalny, komórki LE, odczyn lateksowy, ewentualnie biopsję skóry.
W związku ze stosunkowo częstym współistnieniem przewlekłej neutropenii i pierwotnych niedoborów odporności u większości dzieci warto oznaczyć klasy główne immunoglobulin, a w wybranych przypadkach przeprowadzić poszerzoną diagnostykę immunologiczną, co ilustruje tabela 5.
BADANIA IMMUNOLOGICZNE
Badania immunologiczne wykonywane są w specjalistycznych oddziałach, klinikach oraz poradniach immunologicznych lub hematologicznych. Dlatego niezwykle ważne jest jasne sformułowanie wskazań do ich przeprowadzenia. Okoliczności zakażenia wirusem HIV sugerujące pierwotny lub wtórny niedobór odporności podano w tabela 6.. Dla wyjaśnienia należy dodać, że przez zakażenia częste rozumiemy przynajmniej osiem w ciągu roku, natomiast za zakażenia ciężkie uważamy: zapalenie płuc, posocznicę, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zapalenie kości, ropnie narządowe, rozlegle zakażenia wirusem Herpes simplex, ospę wietrzną z wykwitami krwotocznymi, zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi.
Badania genetyczne wykonujemy jedynie u dzieci, u których podejrzewamy zespól wymagający tego rodzaju potwierdzenia w celu postawienia ostatecznego rozpoznania; dotyczy to szczególnie chorób leczonych przy pomocy przeszczepienia szpiku kostnego.
Cennym badaniem, które może znacznie ułatwić diagnostykę, jest oznaczenie klas głównych immunoglobulin tabela 7.
LECZENIE
Leczenie dzieci z przewlekłą neutropenią zależy przede wszystkim od rozpoznanej jednostki chorobowej, jak również od ciężkości przebiegu klinicznego choroby. Warto w tym miejscu podkreślić, że pojęcia ciężkiej (zgodnie z definicją ANC <500) przewlekłej neutropenii nie należy utożsamiać z ciężkim przebiegiem klinicznym, czego klasycznym przykładem jest pierwotna autoimmunizacyjna neutropenią (AIN), która mimo obniżenia ANC nawet poniżej 200, rzadko jest przyczyną groźnych zakażeń bakteryjnych.
Przełomem w leczeniu ciężkiej przewlekłej neutropenii w przebiegu agranulocytozy Kostmanna, cyklicznej neutropenii zespołu Shwachmana-Diamonda, zespołu Bartha, glikogenozy typu 1 b było wprowadzenie w latach osiemdziesiątych terapii cytokinowej ludzkim rekombinowanym czynnikiem wzrostu kolonii granulocytamych (rHuG-CSF). Wcześniej dzieci z agranu-locytozą Kostmanna ginęły przed ukończeniem trzeciego roku życia, mimo szerokospektralnej antybiotykoterapii, przetoczeń masy granulocytamej, terapii litem
Przewlekłe leczenie rHuG-CSF wymaga ścisłego monitorowania przez immunologa lub hematologa, ze względu na potencjalnie groźne powikłania. Transformacja w zespół mielodysplastyczny (MDS) i/lub ostrą białaczkę szpikową (AML) wpisana jest w historię naturalną dwóch wrodzonych ciężkich neutropenii - choroby Kostmanna i zespołu Shwachmana-Diamonda. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia wzrasta, gdy towarzyszą im nieprawidłowości chromosomalne - monosomia chromosomu 7 lub trisomia chromosomu 21. Podejrzewa się, że terapia cytokinowa może tę transformację przyspieszać. Obecnie wiemy także, że ryzyko przejścia ciężkiej wrodzonej neutropenii w MDS/AML znamiennie wzrasta, jeśli stwierdzimy obecność somatycznej mutacji punktowej genu receptora dla GCSF.
Według danych IRSN (Intemational Registry of Severe Neutropenią) gromadzonych od 1994 roku 70% chorych z ciężką przewlekłą neutropenią, którzy rozwinęli MDS/AML, miała tę mutację. Z powyższych przyczyn chorzy leczeni rHuG-CSF wymagają wykonania biopsji aspiracyjnej oraz badania cytogenetycznego szpiku kostnego przed rozpoczęciem terapii i powtarzania tych badań corocznie, a także w razie wystąpienia niepokojących objawów (narastająca niedokrwistość lub małopłytkowość, limfadenopatia, hepatosplenomegalia, oporność na dotychczas skuteczną dawkę czynnika wzrostu kolonii granulocytamych)
Mimo skutecznego leczenia neutropenii przy pomocy rHuG-CSF dzieci z agranulocytozà Kostmanna nadal cierpią z powodu przewlekłego zapalenia przyzębia, co według ostatnich doniesień wynika z występującego u nich niedoboru przeciwbakteryjnego peptydu, obecnego w neutrofilach i ślinie, określanego jako katelina LL-37.
Dotychczasowe doświadczenia w leczeniu agranulocytozy Kostmanna pokazują, że około 10% tych chorych nie odpowiada wzrostem ANC >1000, mimo zastosowania wysokich (120 mcg/kg/dobę) dawek Filgrastimu. Chorzy ci, obok chorych z monosomią chromosomu 7 i trisomią chromosomu 21, a także chorych z zespotem Shwachmana-Diamonda, HIGM I, zespołem Chediaka-Higashiego, zespołem Griscellego i niedokrwistością Fanconiego kwalifikują się do leczenia HLA-identycznym przeszczepem szpiku kostnego od dawcy spokrewnionego.
Leczenie rHuG-CSF należy także rozważyć u chorych z: cykliczną neutropenią (skraca okresy neutropenii do jednego dnia, a tym samym zmniejsza ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych), zespotem Bartha, glikogenozą typu 1 b (GSD 1 b), ciężką neutropenią polekową, mielokateksją, jeśli spadkom ANC <500 towarzyszą ciężkie zakażenia.
Przewlekła neutropenią o stosunkowo tagodnym przebiegu klinicznym (np. AIN, idiopatyczna neutropenią, mielokateksją) mogą wymagać doraźnego podania rHuG-CSF przed zabiegiem operacyjnym oraz podczas zakażeń opornych na dożylną antybiotykoterapię.
Dziatania niepożądane, jakie dotąd odnotowano u dzieci leczonych rHuG-CSF ujęto w tabeli 8..
Ze względu na rozwijającą się pod wpływem terapii cytokinowej - osteopenię i osteoporozę, dzieci te wymagają kontrolnych badań densytometrycznych (optymalnie co 6 m-cy), diety z odpowiednią dla wieku podażą wapnia i witaminy D3, czasem alfa-kalcidiolu.
IMMUN0GL0BULINY
Preparaty dożylnych lub podskórnych immunoglobulin są stosowane w leczeniu neutropenii towarzyszącej niektórym pierwotnym niedoborom odporności. Jest to terapia substytucyjna u chorych z agammaglobulinemią Brutona oraz zespołem hiper IgM typu I i III, powodująca jednoczesne ustąpienie neutropenii. Zastosowanie immunoglobulin w innych jednostkach chorobowych przebiegających z neutropenią, ma wciąż charakter eksperymentalny (czyli nie poparty wiarygodnymi badaniami klinicznymi). Wadą tego leczenia jest nie tylko wysoki koszt, ale przede wszystkim przemijający i krótkotrwały efekt terapeutyczny (np. w AIN podanie MG w dawce immunosupresyjnej 1-2 mg/kg powoduje wzrost ANC zaledwie u 50% chorych na około 7 dni)
K0RTYK0STERYD0TERAPIA
Po glikokortykosterydy sięgamy lecząc immunoneutropenie wtórne w przebiegu zespołu Evansa, autoimmunizacyjnego zespołu limfoproliferacyjnego, tocznia rumieniowatego układowego, przewlekłego młodzieńczego zapalenia stawów. W AIN leki te powodują wzrost ANC >1000 u około 70% dzieci, jednakże wraz z ich odstawieniem dochodzi zwykle do ponownego obniżenia liczby granulocytów obojętnochłonnych.
Leczenie to jest nieskuteczne w przewlekłych neutropeniach polekowych.
PROFILAKTYKA ANTYBI0TYK0WA
Profilaktykę antybiotykową należy rozważyć indywidualnie u każdego chorego z ciężką przewlekłą neutropenią. Jest bezsprzecznie wskazana w pierwszym roku życia u dzieci z ANC <500, chorujących na nawracające zakażenia bakteryjne. U dzieci powyżej 12 miesiąca profilaktykę tę stosujemy rzadko, jedynie u chorych z częstymi i/lub ciężkimi zakażeniami
Dzieci z AIN, ze względu na zazwyczaj łagodny przebieg kliniczny choroby, powinny otrzymywać przewlekle antybiotyk tylko w przypadku nawracających zapaleń ucha środkowego.
Bezwzględnym wskazaniem do profilaktyki Trimetoprimem/ Sulfametoksazolem jest zespół hiper IgM, także z powodu ryzyka zakażenia Pneumocystis carinii. Chorzy z zespołem Chediaka-Higashiego i zespołem Griscellego, poza antybiotykiem, wymagają także profilaktyki przeciwgrzybiczej.
Lista tabel
Tabela 1.
Tabela 2.
Tabela 3. Choroby wrodzone przebiegające z neutropemą.
Tabela 4.
Tabela 5.
Tabela 6.
Tabela 7.
Tabela 8.
Piśmiennictwo
Matysiak M. Zaburzenia dotyczące układu granulocytarnego. W: Matysiak M(red). Hematologia w praktyce pediatrycznej. W-wa, Wyd. Lekarskie PZWL, 2002, 56-59.
Irga N, Wierzba J, Brożek J i wsp. Agammaglobulinemią sprzężona z chromosomem Xz towarzyszącą agranulocytozą - opis przypadku Wiad. Lek 2003, LVI, 7-8.
Kelley R I, Cheatham J P, Clark B J i wsp. X- linked dilated cardio-myopathy with neutropenią, growth retardation and 3- methylogluta-conicaciduha. J Pediatr 1991, 119:738-747.
Lalezari P, Khorshidi M, Petrosowa M Autoimmune neutropenią of infancy J Pediatr 1986, 109: 764-9.
Boxer LA. Zaburzenia układu granulocytarnego Ped po Dypl. 2003, 7.
Aphkyan A A, Liles W C, Park J R. Myelokathexis, a congenital disorder of severe neutropenią characterized by accelerated apoptosis and defective expression of bcl-x In neutrophil precursors Blood 2000, 95: 320-7.
Bux J, Behrens G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenią In infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998, 91: 181-186.
Freedman M N, Alter BP. Malignant myeloid transformation In congenital forms of neutropenią. Isr Med Assoc J. 2002, 4: 1011-4.
Bonilla M A, Dale D, Zeidler C. Long- term safety of treatment with recombinant human granulocyte colony stimulating factor In patients with severe congenital neutropenias Br J Hem 1994, 88: 723- 730.
Zetterstrom R. Kostmann disease- infantile genetic agranulocytosis: historical views and new aspects Acta Ped 2002, 91: 1279-81, 1397-9.